两种新近批准的白血病药物可用于抵抗治疗性肺癌，预计将于今年晚些时候在多伦多和克罗地亚萨格勒布启动一项临床试验，以评估其中一种药物。

由Donnelly细胞与生物分子研究中心分子遗传学和生物化学教授Igor Stagljar领导的研究人员使用他的团队开发的一种新的基于活细胞的方法来发现这些发现，该方法用于鉴定靶向癌细胞中特定突变的小分子。

Stagljar说：“对肺癌患者来说，耐药性是一个大问题。”“我们的新技术使我们能够找到可用于治疗癌症的分子，而其他治疗方法都没有。”

研究人员确定了吉列替尼和米多斯汀(已批准用于特定形式的白血病患者的两种药物)作为具有三重突变型表皮生长因子受体(EGFR)的肺癌患者的潜在治疗方法。这些患者的肿瘤对现有疗法高度耐药。

多伦多团队希望在首批启动gilteritinib的临床试验中证明这些药物的疗效。如果证明成功，那么吉特替尼可能在几年内成为治疗全球三大EGFR突变型肺癌患者的新的治疗标准，据估计约有60,000例肺癌患者。

多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的肿瘤学家阿德里安·萨赫尔博士(Adrian Sacher)说：“我们已经知道可以安全地将吉尔替尼剂量用于人类。”他将领导该试验。“我们只需要证明其疗效，并希望使它们成为对当前靶向疗法产生耐药性的肺癌患者的一种新颖的治疗选择。”

《自然化学生物学》杂志发表了这一发现。

在加拿大和世界范围内，肺癌仍然是导致癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌是最常见的疾病类型，在北美约有五分之一的病例是由EGFR突变引起的。

EGFR是调节细胞增殖的细胞表面受体，属于一类蛋白质，称为受体酪氨酸激酶(RTK)。致癌突变使受体过度活跃，刺激细胞分裂。

有数十种批准的激酶抑制剂药物靶向受体的催化域中的特定突变，但肿瘤很快会获得新的突变并具有耐药性。三分之一的肺癌患者使用奥美替尼(一种于2017年批准的针对双突变EGFR的最后治疗药物)，将在六至九个月内产生对治疗有抵抗力的C797S突变。

为了保持疾病的领先地位，科学家们寻求确定可以靶向治疗后出现的突变的药物。但是，大多数方法都是基于试管的，并且专注于发现新的激酶抑制剂。因此，有前途的候选药物通常不适合用作治疗剂，因为它们不能穿透细胞，或者由于其他细胞因子会改变其作用。

Stagljar团队开发的工具通过直接在活细胞中测试潜在的药物分子，克服了这些障碍。名为MaMTH-DS的哺乳动物膜两杂交药物筛选技术采用多合一方法，可以鉴定进入细胞并靶向其自然环境受体的候选药物。

Stagljar说：“我们方法的优点是我们可以在活细胞中进行此操作，在那里我们拥有对信号转导很重要的所有其他分子机制。”“此外，这些化合物的捕捞剂量非常低，这使我们能够同时测试通透性和毒性。”

此外，MaMTH-DS可以鉴定不仅靶向受体激酶活性，而且还靶向其与其他细胞蛋白相互作用的药物分子。

在原理验证研究中，研究小组寻找了可靶向三联突变EGFR中赋予耐药性的C797S突变的小分子。通过对近3,000个分子的筛选，发现了四种对正常受体没有影响的有前途的化合物，这意味着这些药物伤害健康细胞的可能性较小。

除了Midostaurin和gilteritinib(后者将在约20名肺癌患者中带有C797S突变的肺癌患者的试验研究中进行测试)之外，该研究还揭示了两个更有希望的分子。

这些分子中的一种称为EMI1，以一种全新的方式作用于突变型EGFR，不是通过抑制其激酶活性，而是在其他分子机制的帮助下将受体靶向降解。研究人员认为，EMI1的作用机制更为复杂，将使肿瘤更难产生耐药性。

Stagljar与治疗创新与药物发现主管Rima Al-awar及其安大略省癌症研究所(OICR)的药物化学团队合作，在改善EMI1分子缩小肿瘤的能力之前，开发出一种改良版的EMI1分子。在动物癌症模型和最终患者中进行了评估。

Marino Zerial表示：“ Stagljar小组的无偏倚筛查方法的优点在于，可以鉴定出可以通过新的作用机理发挥作用的小分子抑制剂，而这些新的作用机理可以避免传统药物开发策略的检测，”德国德累斯顿马克斯·普朗克分子细胞生物学和遗传学研究所常务理事，也是斯塔格哈尔大学的合作者之一。