Dana-Farber /波士顿儿童癌症与血液疾病中心的研究人员在一份精密工程改造的基因治疗病毒中，将其插入血液干细胞中，然后进行移植，从而显着减少了镰刀状细胞疾病小鼠中镰刀状的红细胞损伤。临床研究杂志。

这项工作为将具有数十年历史的镰状细胞病发现带到床旁奠定了基础。使用在实验室中变得无害的病毒的临床基因疗法试验有望在明年启动。

镰状细胞病是由血红蛋白(红细胞中的携氧蛋白)突变引起的，该突变导致通常的柔韧性细胞变硬并呈弯曲或“发痒”的形状。这些镰状细胞的寿命不及健康血红蛋白细胞，从而导致贫血。它们也结合在一起，导致血液流动受阻，可能导致严重的疼痛和整个身体的器官损害。

新的基因疗法是可以追溯到1980年代的研究成果，该研究发现，在红血球带有胎儿血红蛋白形式的人群中，镰状细胞病的病情较轻。胎儿血红蛋白通常在出生后会逐渐消失，但是在2008年，Dana-Farber / Boston Children的研究人员Stuart Orkin博士和Vijay Sankaran博士表明，抑制名为BCL11A的基因-可以“关闭”开关-可以重新开始胎儿血红蛋白的生产。在2011年，他们使用这种方法纠正了小鼠的镰状细胞病，用健康的胎儿血红蛋白替代了许多会引起镰状的有缺陷的β(“成人”)血红蛋白。

为了将这种见解转化为治疗方法，由Dana-Farber / Boston儿童研究人员David A. Williams，医学博士Christian Brendel和博士Swaroopa Guda领导的团队面临着一个重大问题：他们发现BCL11A具有重要意义在血液干细胞中起作用。当具有镰状细胞突变的小鼠沉默时，血液干细胞无法长期植入动物的骨髓中，并最终耗尽。这种移植的失败可能使基因治疗无效，并且总体上也引起严重的血液发育问题。

为了解决这个问题，研究小组进行了一些复杂的工程，创造了一种基因治疗病毒，该病毒选择性地使BCL11A沉默-仅在红细胞的前体中。用这种基因疗法治疗的血液干细胞被移植到小鼠体内，成功植入并减少了镰状细胞疾病的迹象(溶血性贫血和网织红细胞数量增加)。

此外，在小鼠和四名患有镰状细胞疾病的患者的红细胞中，胎儿血红蛋白排挤了镰状β血红蛋白，至少占细胞中总血红蛋白的80%。这超出了研究人员最初设定的50%胎儿血红蛋白的最初目标-可能足以避免临床镰状细胞疾病。

该研究的资深作者，达纳-法伯/波士顿儿童基金会主席威廉姆斯解释说：“红细胞镰状化的趋势与非镰状血红蛋白与镰状血红蛋白的比例成正比。”“ BCL11A抑制胎儿血红蛋白，这种血红蛋白不会导致镰状化，还可以激活受镰状细胞突变影响的β血红蛋白。因此，当您将BCL11A敲低时，您会同时增加胎儿血红蛋白并抑制镰状血红蛋白，这就是为什么我们认为这是镰状细胞病基因治疗的最佳方法。”

精密工程

选择性地拆除BCL11A涉及多个工程层。作为他们基因治疗载体的核心，研究人员使用了一段称为短发夹RNA(shRNA)的遗传密码片段，该片段使BCL11A基因失活。为了使它进入细胞，他们将shRNA嵌入了另一种代码，即微小RNA，这是细胞通常可以识别和处理的。为了使该装配体在正确的时间在正确的位置工作，他们将其与β血红蛋白表达的启动子以及仅在红细胞前体中起作用的调节元件挂钩。最后，他们将整个包装插入了专为在人类中安全使用而设计的慢病毒。

然后，将来自小鼠和镰状细胞患者的血液干细胞暴露于经操纵的病毒，吸收了新的遗传物质。经过基因工程改造的红细胞前体开始产生胎儿血红蛋白，而不是按预期产生突变的β血红蛋白。