免疫检查点抑制剂的出现-释放人体免疫系统的刹车，以发起有效的肿瘤发作-是癌症免疫疗法的重大突破。

但是，这些疗法并非对所有人都有效，并且常常会带来明显的副作用。基于对免疫检查点抑制剂的潜在反应对患者进行分层的能力因此可以个性化癌症治疗。

努力理解抗肿瘤免疫的调节(当免疫系统对抗肿瘤时)指出了肠道微生物组的重要性。然而，潜在的分子机制仍然难以捉摸。

现在，由Sanford Burnham Prebys的研究人员领导的40多名科学家和三家医院组成的全球合作证明，肠道微生物组与免疫系统抵抗癌症的能力之间存在因果关系。

研究人员共同确定了11种细菌菌株的混合物，它们激活了免疫系统并减缓了小鼠黑素瘤的生长。该研究还指出了未折叠蛋白应答(UPR)的作用，它是维持蛋白健康(体内平衡)的细胞信号通路。在对免疫检查点疗法有反应的黑色素瘤患者中，UPR降低，揭示了患者分层的潜在标志。该研究发表在《自然通讯》上。

免疫疗法延长了许多癌症患者的生命。但是，我们今天看到的令人难以置信的影响只是冰山一角。通过研究治疗反应与抗药性的机制，我们最终可以扩大受益于免疫疗法的人数。”芝加哥大学艾伯维基金会癌症免疫疗法教授Thomas Gajewski博士说。

“这项研究为实现这一目标提供了重要的一步。研究人员已经将UPR定位为肠道菌群与抗肿瘤免疫力之间的重要联系。鉴于先前的工作表明宿主微生物群在检查站封锁免疫疗法的功效中起着因果作用，这种额外的机制洞察力应有助于选择对治疗有反应的患者，并有助于指导新的治疗方法的开发。”

据美国癌​​症协会称，尽管免疫检查点疗法已大大提高了患者的存活率，但转移性黑色素瘤仍是皮肤癌中最致命的形式。即使将其作为联合疗法的一部分，免疫检查点抑制剂也只能使大约一半的患者受益，并且这些反应可能涉及自身免疫相关的副作用，有限的耐用性(患者对治疗有反应的时间长度)以及有时对治疗。越来越多的证据支持肠道微生物组在有效的免疫治疗中的作用：抗生素和精选益生菌会降低治疗效果，而某些细菌菌株会提高疗效。这项研究为这些观察提供了新的思路。

“我们的研究在微生物组和抗肿瘤免疫之间建立了正式的联系，并指出了普遍定期审议在这一过程中的作用，回答了该领域长期以来一直在寻求的问题，”高级博士Ze'ev Ronai博士说。该研究的作者和Sanford Burnham Prebys在NCI指定的癌症中心担任教授。“这些结果还确定了一组可以开启抗肿瘤免疫力的细菌菌株和一些生物标记物，这些标记物可以用于对黑色素瘤患者进行分层，以使用选择的检查点抑制剂进行治疗。”

“无聊”小鼠产生了令人兴奋的结果

罗奈(Ronai)在实验室的大部分工作中致力于理解癌症如何应对压力并变得对治疗产生抵抗力。作为这项工作的一部分，他和他的团队正在研究一种遗传小鼠模型，该模型缺少RING手指蛋白5(RNF5)的基因，后者是一种泛素连接酶，可帮助去除不适当折叠或损坏的蛋白。尽管这些分子特征对于当前的研究至关重要，但小鼠并未显示任何外在的疾病迹象。

“我们称它们为“无聊的老鼠”，因为它们没有明显的表型，” Ronai说。

但是，缺少RNF5的小鼠只要具有完整的免疫系统和肠道微生物组，便能够抑制黑色素瘤肿瘤的生长。用抗生素混合物治疗这些小鼠或将其常规(野生型)同窝小鼠安置在小鼠体内，将消除抗肿瘤免疫表型，从而消除肿瘤排斥，这表明肠道微生物组在抗肿瘤免疫中的重要作用。绘制参与该过程的免疫成分的图谱可揭示肠道肠道环境中的几种免疫系统成分，包括Toll样受体和选择的树突状细胞。通常在免疫和肠上皮细胞中发现UPR降低，并且足以激活免疫细胞。减少的UPR信号转导也与在小鼠中观察到的肠道微生物组改变有关。

先进的生物信息学技术使科学家能够鉴定出11种细菌菌株，这些菌株在缺乏RNF5的小鼠的肠道中富集。将这11种细菌菌株转移到缺乏肠道细菌(无细菌)的普通小鼠中会诱导抗肿瘤免疫反应并减慢肿瘤的生长。

为了证实结果与人类疾病相关，科学家从三个队列的转移性黑色素瘤患者中获得了组织样本，这些患者随后接受了检查点抑制剂治疗。实际上，UPR成分(sXBP1，ATF4和BiP)的表达降低与对治疗的反应性相关，这表明对于选择应接受免疫检查点治疗的患者，存在潜在的预测性生物标志物。

接下来，科学家计划确定细菌的产生会减慢肿瘤的生长。然后可以测试这些被称为代谢产物的产品，以确定它们增强抗肿瘤免疫力的能力，还可以确定可能的益生元，这些益生元可以用来丰富其在黑素瘤患者肠道中的存在。

Ronai说：“我们相信这项研究适用于另一个与抗肿瘤免疫和自身免疫之间的平衡有关的基本问题。”“由于缺乏RNF5的小鼠也容易出现肠道炎症-某些免疫检查点疗法的副作用-我们可以利用这种强大的模型来研究如何倾斜自身免疫和抗肿瘤免疫之间的平衡，这可能会帮助更多人们将从这些非凡的疗法中受益。”