研究人员早就知道，数十种遗传性疾病，称为毒性蛋白病，是由细胞中特定错误折叠蛋白质的积累引起的。但是，负责这种积累的分子机制仍然是个谜 - 阻碍了开发治疗的努力。

现在，麻省理工学院和哈佛大学布莱根妇女医院(BWH)的研究人员在Cell杂志上发现，其中一些有毒的蛋白质病可能来自一个以前未被认识到的原因：特定步骤的果酱在称为分泌途径的细胞运输网络中，其将蛋白质递送至细胞表面或细胞的蛋白质处置系统之一。

这一发现来自一项名为MUC1肾病(MKD)的罕见疾病的研究，研究人员发现这种疾病源自肾细胞中错误折叠的一种叫做MUC1的蛋白质。此外，研究人员发现细胞不能去除错误折叠的蛋白质可以追溯到分泌途径中的特定分子步骤 - 而且，显而易见的是，一种名为BRD4780的化合物可以清除交通堵塞。该化合物在人肾细胞和肾脏类器官(由患者细胞工程改造的微型肾脏)和MKD的动物模型中起作用。BRD4780可能是开发MKD新药和其他几种有毒蛋白病的起点，目前尚无治疗方法。

“我想到的是，在研究MKD背后的机制的过程中，我们发现了关于细胞如何处理错误折叠蛋白质的迷人新生物学，这些关键见解可能有助于我们解决几种破坏性疾病，”研究资深作者Anna Greka说。 ，广泛的肾脏疾病倡议(KDI)的研究所成员和主任，哈佛医学院的副教授，以及BWH的肾脏专家。“我们的团队正在全天候工作，将这些发现转化为我们能够尽快为患者带来的新疗法。”

交通突破

MKD是一种罕见的遗传性疾病，可导致肾功能衰竭。2013年，由Broad总裁兼创始人Eric Lander和研究所成员以及医学和人口遗传学联合主任Mark Daly领导的团队追踪了MKD的遗传根(以前称为髓质囊性肾病或MCKD)：基因粘蛋白1(MUC1)中的单个字母。

该突变导致产生被称为MUC1-fs的截短的，错误折叠的蛋白质，其收集在患者的肾细胞中。随着MUC1-fs的积累，肾细胞死亡，最终导致肾衰竭。

为了找到可能有助于从细胞中清除MUC1-fs的药物样化合物，第一作者和KDI的博士后研究员Moran Dvela-Levitt，Greka和他们的同事转向了广泛的药物再利用中心 - 一个超过3,700种化合物的集合药物开发过程的不同阶段，由该研究所的治疗学发展中心维护。他们的搜索出现了BRD4780，一种从未进入诊所的化合物，当它被证明作为一种血压药物不成功时被抛弃。Greka，Dvela-Levitt和他们的同事发现BRD4780消除了MUC1-fs，使正常的MUC1保持不变，并防止MKD突变的肾细胞死亡。

当研究人员仔细观察时，他们惊讶地发现BRD4780不与MUC1-fs结合。更确切地说，它锁定在TMED9上，这是一种所谓的“货物接受者”，它沿着分泌途径携带蛋白质货物。

在人肾细胞，MKD小鼠模型和患者衍生的肾脏类器官中的实验显示货物受体捕获MUC1-fs。这使得错误折叠的蛋白质不会到达溶酶体(一种能够咀嚼不需要的蛋白质的细胞器)，导致MUC1-fs升高到肾细胞的危险水平。

研究人员指出，当BRD4780与TMED9结合时，货物受体释放其对MUC1-fs的保留，使细胞降解错误折叠的蛋白质。使用CRISPR敲除TMED9的基因具有相同的效果。

“这是一种全新的生物学，”格雷卡说。“我们不知道像TMED9这样的货物受体可以阻断并最终干扰错误折叠的蛋白质的破坏。问题变成了，在其他条件下由错误折叠的蛋白质积聚引起的生物学是否一致?”