路德维希癌症研究的一项研究发现了一种全新的机制，随着缺氧的组织变得越来越酸性，细胞进入休眠状态。该研究由路德维希癌症研究所科学主任奇万当(Chi Van Dang)领导，对癌症治疗具有潜在的重大意义：大量的实体瘤常常缺乏氧气，这种斑块中的细胞被认为是主要来源。耐药性和疾病复发。

今天发表在《细胞》杂志上，这项研究详细介绍了细胞对酸性的反应如何关闭称为mTORC1的关键分子开关，该开关在正常条件下会在赋予细胞生长和分裂绿灯之前先测量营养物质的利用率。Dang和他的同事们证明，该事件会关闭细胞的蛋白质生产，破坏其代谢活性和昼夜节律，并使它们进入静止状态。他们还证明，这种酸介导的作用可能相对容易逆转-这一发现可以帮助改善各种癌症疗法。

“在移植到小鼠的肿瘤中，我们在有氧的斑点地方看到了mTOR的活性，” Dang说，他也是Wistar研究所分子与细胞肿瘤发生计划的教授。“但是，如果在给这些小鼠的饮用水中添加小苏打，则整个肿瘤会因mTOR活性而变亮。据预测，通过唤醒这些细胞，可以使肿瘤对治疗更加敏感。

新研究的合著者之一，H的Robert Gillies先前曾报道过小苏打可以增强癌症的免疫治疗。 Lee Moffitt癌症中心，尽管作用机理尚不清楚。

Dang的团队，包括宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的医学博士学位的共同通讯作者Zandra Walton，通过宾夕法尼亚大学和Wistar研究所的Dang Ludwig实验室进行的一系列复杂实验发现了这种机制。它集中在溶酶体的行为上，溶酶体是一种麻袋状的细胞器，可以消化蛋白质，并且mTOR在准备采取行动时就会移动。

研究人员表明，在酸性条件下，蛋白质运动会推动携带mTOR的溶酶体离开通常位于细胞核周围的区域。这将mTOR与激活所需的蛋白质RHEB分离，该蛋白质继续在该位置徘徊。缺乏其关键的激活信号之一，mTOR保持休眠状态，并暂停了蛋白质的合成(包括细胞分子时钟的组成部分)以及大多数代谢活性。

Dang说：“细胞在受到压力时不愿制造蛋白质或其他生物分子。”“他们想放慢脚步，只在情况恢复正常时才醒来。”

研究人员表明，小苏打可以逆转这种影响。当用饮用水给小鼠服用时，它足以中和肿瘤中缺氧斑块的酸性。这使溶酶体迅速回到RHEB等待的细胞核外围，并恢复了mTOR的活性。

所有这些都与癌症有关，因为研究人员早就知道静态细胞通常不能通过化学疗法杀死。尤其是，Dang和他的研究小组还发现，大多数免疫疗法必不可少的T细胞活化在酸性条件下也同样受到损害。

Dang缪斯说：“我们从关于缺氧和昼夜节律的问题开始，最终发现了一种新的机制，组织中的酸性条件使许多事物(包括细胞的分子钟)关闭。”