1970年代初期，来自黑海附近村庄的一个土耳其家庭首先引起医学研究人员的注意。一位医生发现，这个大家庭的许多成员都有异常短的手指和异常高的血压，有时是健康人的两倍。那些受影响的人通常是由于中风而在50岁左右死亡。

大约二十年后，由弗里德里希·卢夫特教授和西尔维亚·贝林博士领导的亥姆霍兹协会(MDC)麦克斯德尔布吕克分子医学中心的一组研究人员开始研究这一神秘现象。事实证明，这并非易事。直到2015年5月，研究人员才能够在《自然遗传学》杂志上报告他们已经在所有患有高血压和短指畸形(HTNB)综合征的患者中发现了一个基因改变，即高血压和异常短数字。该遗传病在其土耳其发现者之后也被称为Bilginturan综合征。

基因组成编码一种称为磷酸二酯酶3A的酶，简称PDE3A，可调节血压和骨骼生长。鲁夫特和他的团队发现的基因突变使这种酶比平时更活跃。

研究人员提供了缺失的证据

但是到目前为止，还没有证据明确表明突变的PDE3A会导致Bilginturan综合征，此现象已在世界其他家庭中发现。由柏林，波鸿，林堡，多伦多(加拿大)和奥克兰(新西兰)组成的40名国际研究人员现已在Circulation杂志上提供了这一证据。来自MDC和Charité-柏林大学的研究小组参加了该研究，由Luft，Michael Bader，Maik Gollasch和Dominik N.Müller教授以及Arndt Heuser博士和Sofia Forslund博士领导的团队组成。该论文的最后作者是MDC锚定信号实验室负责人EnnoKlußmann博士。

该论文的共同主要作者拉霍斯·马可(LajosMarkó)博士与玛丽亚·厄尔库(Maria Ercu)一起报告说：“我们主要研究了两种动物模型。其中一种模型由转基因小鼠组成，其中由于基因改变，血管壁平滑肌细胞中的人类酶PDE3A过度活跃。马可说：“与对照组相比，这些动物的血压极高。”

转基因大鼠概括了遗传性疾病

但是令科学家们更感兴趣的是由Bader Lab使用CRISPR-Cas9技术创建的大鼠模型。在基因编辑工具的帮助下，研究小组已经改变了PDE3A基因在该综合征中发生突变的区域中的9个碱基对，这就是所谓的突变热点。所得到的酶在三个氨基酸方面不同于正常变体。“就像在患者中一样，这种微小变化增加了酶的活性，”埃尔库说。

Ercu补充说：“这些老鼠确实非常类似于人类患者，”。“他们不仅患有高血压，而且前脚的脚趾明显缩短了，这与患有这种综合症的人的手指相似。” 研究人员使用微计算机断层扫描技术在老鼠的脑血管中发现了一个显着的环，该环在该综合征患者中也发现了。“在我看来，我们的大鼠模型提供了确凿的证据，证明该综合征是由PDE3A基因突变引起的，”Klußmann说。

目的是更有效地治疗高血压

研究人员甚至已经开发出一种方法来治疗这种遗传性高血压。克鲁斯曼说：“有一种名为利奥西gua的药物已被批准用于治疗肺动脉高压。” 他说，我们知道它会激活产生信号分子的酶，进而抑制过度活跃的PDE3A。Klußmann报告说：“我们服用riociguat衍生物的大鼠的血压已降至正常水平。” 据他介绍，市场上已经有其他PDE3A抑制剂，但是由于它们的副作用，它们不适合长期治疗。