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科学家工程师使用基因治疗病毒进入大脑

导读 基因疗法有望彻底改变许多疾病的治疗方法,包括ALS等神经系统疾病。但是,传递治疗基因的小型病毒在高剂量时可能会产生不利的副作用。UNC医...

基因疗法有望彻底改变许多疾病的治疗方法,包括ALS等神经系统疾病。但是,传递治疗基因的小型病毒在高剂量时可能会产生不利的副作用。UNC医学院的研究人员现在发现了这些病毒的结构,使其更易于从血液进入大脑,这是以较低剂量进行基因治疗以治疗脑和脊髓疾病的关键因素。

研究高级作者,遗传学副教授Aravind Asokan博士说:“我们发现的这种结构性“足迹”似乎有助于这些病毒有效地进入大脑,从而为设计潜在的更安全的针对大脑的基因疗法提供了依据。”

这项发表在《分子疗法》(Molecular Therapy)上的研究对腺伴随病毒(AAV)进行了研究,腺病毒是最常用的用于基因治疗的病毒载体。这些小病毒的天然形式通常感染人而不会引起疾病。对于基因疗法,科学家去除了大部分AAV基因组,将其替换为治疗性遗传物质,并向患者注入了数万亿个拷贝。

原则上,科学家们可以通过修饰AAV来感染某些类型的细胞,而不是另一些类型,以在最需要的地方提供治疗有效载荷。但是,大多数AAV不能轻易地从血流进入大脑。像大多数其他病毒一样,它们倾向于被紧紧排列在脑毛细血管中的细胞所阻断,从而形成所谓的血脑屏障。

UNC的研究生研究助理第一作者Blake Albright说:“为了在大脑中达到治疗效果,有时必须高剂量给予AAV,这增加了剂量依赖性毒性的可能性。”

在这项研究中,奥尔布赖特(Albright),阿索坎(Asokan)及其同事试图隔离使AAV能够更轻松地穿过血脑屏障的特征。他们从两种已知的AAV开始,一种不能有效地穿过血脑屏障,而另一种却可以。他们通过将一小段DNA彼此交换来创建了这些AAV新变体的小型文库。然后,他们测试了它们穿越小鼠血脑屏障的能力。

通过这种方式,他们在病毒涂层上分离出了一组紧密间隔的仅8个氨基酸,这赋予了有效穿过血脑屏障的能力。奥尔布赖特说:“将结构足迹移植到另一个AAV株上,使其更容易进入大脑。”

这一发现表明,通过具有相同或相似的氨基酸组,可以改善针对脑或脊髓基因治疗的其他AAV。它会更有效地穿过血脑屏障,因此原则上将需要较小的剂量才能在大脑中达到治疗效果。

较小的AAV剂量本身就意味着较小的不良副作用机会。但是UNC科学家发现了另一个潜在的安全益处。与它们的亲本菌株相比,包含关键氨基酸组的AAV变异体更不可能进入其他非脑细胞,包括肝细胞。当需要高剂量时,短暂肝毒性是基因治疗中的重要问题。

“我们还发现,含有这种关键氨基酸足迹的AAV变异体优先进入神经元,而不是其他脑细胞类型,” Asokan说,他也是UNC Lineberger综合癌症中心的成员。“这对于某些针对大脑的基因疗法可能特别有用。”

针对神经系统疾病的基因疗法正在临床和临床前试验中进行研究,包括ALS,亨廷顿氏病,脊髓性肌萎缩症,弗里德里希共济失调和其他疾病的疗法。

UNC研究人员现在正在尝试确定AAV氨基酸组如何使病毒穿过血脑屏障的精确分子细节。他们还研究了能够穿越血脑屏障的结构在一种动物之间如何不同。

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